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Un nouvel antibiotique trompe les bactéries par mimétisme
Jeudi 29 avril 2021
La darobactine, un composé antibiotique nouvellement découvert, tue de nombreux agents pathogènes résistants aux antibiotiques en exploitant un minuscule point faible à leur surface. Une équipe internationale de chercheurs, dirigée par l’Université de Bâle [Suisse], a maintenant révélé l’étonnant mécanisme en jeu ici et a ainsi ouvert la porte au développement de nouveaux médicaments. De plus en plus d’agents pathogènes bactériens sont résistants aux antibiotiques, le plus dangereux partageant une caractéristique commune: une double membrane difficile à pénétrer. Même lorsque des agents antibiotiques sont capables de pénétrer dans cette coquille, les bactéries les pompent à nouveau. La darobactine parvient à contourner ces mesures de protection et à tuer presque tous les pathogènes problématiques; les chercheurs ont maintenant pu élucider le mécanisme d’action. Dans une étude publiée dans la revue Nature [voir référence ci-dessous], les chercheurs décrivent comment une manœuvre trompeuse permet à la darobactine de fonctionner: sa forme imite une structure tridimensionnelle spéciale qui se trouve normalement uniquement dans les protéines produites par les bactéries comme éléments constitutifs de leur membrane externe . le la structure est la ‘clé’ pour insérer le protéines dans la coque externe à des endroits spécifiques. La darobactine est une copie de cette clé. Cependant, il n’agit pas pour pénétrer les bactéries, mais bloque simplement le trou de la serrure de l’extérieur – comme verrouiller une porte puis casser la clé. En conséquence, la voie de transport des composants de la coquille des bactéries est obstruée et elles meurent. Des mécanismes similaires sont déjà connus en microbiologie et sont utilisés par d’autres médicaments. Les structures de liaison ciblées, ou trous de serrure, sont généralement assez grandes – au moins en termes microbiologiques. En revanche, la cible inhibée par la darobactine est très petite et ne peut pas être détectée par les méthodes conventionnelles. Dans le même temps, la darobactine est plus grosse que la plupart des médicaments et ne peut pas passer par les ports d’entrée de la bactérie. «Au début, nous étions perplexes», ont déclaré Sebastian Hiller et Timm Maier de Bâle, les deux principaux auteurs de l’étude. Leurs équipes ont immédiatement compris que la darobactine n’agissait pas à l’intérieur des agents pathogènes mais plutôt en surface. Là, il interfère avec la fonction d’une protéine connue sous le nom de BamA, qui joue un rôle central dans la construction de la double membrane protectrice.
« Mais comment exactement la darobactine interagit avec BamA était complètement floue », a déclaré Hiller. Ce n’est qu’en combinant plusieurs méthodes que les chercheurs ont finalement identifié le mécanisme d’action. Ils ont découvert que la darobactine attaque un véritable talon d’Achille des pathogènes: elle se lie directement au site le plus important de BamA, les atomes dits du squelette. Parce que ces atomes maintiennent la protéine ensemble et déterminent sa forme, il est presque impossible de les changer – bien que les changer serait le moyen habituel pour les bactéries de repousser un nouvel antibiotique. En fait, la darobactine a conservé son efficacité contre tous les agents pathogènes, pour lesquels Hiller et son équipe ont effectué des tests en laboratoire qui simulent la résistance. En d’autres termes, les agents pathogènes n’ont pas réussi à changer la serrure cassée. Ces résultats sont une étape décisive vers l’application médicale, selon le biologiste de l’infection bâlois Dirk Bumann, qui a déclaré: «L’identification du mécanisme d’action de la darobactine est une réalisation majeure, car elle permettra une amélioration ciblée de la darobactine et son développement en un médicament efficace. Cela donne un coup de pouce à l’espoir longtemps caressé de trouver une nouvelle génération d’antibiotiques pour lutter contre de nombreux pathogènes actuels.
– Communiqué par: ProMED-AMR promed@promedmail.org
[Référence ——— Kaur H, Jakob RP, Marzinek JK et coll. L’antibiotique darobactine imite un brin bêta pour inhiber l’insérase de la membrane externe. Nature. 2021. doi: 10.1038 / s41586-021-03455-w. Publication électronique avant l’impression. PMID: 33854236; https://www.nature.com/articles/s41586-021-03455-w